2023年1月13日，绿叶制药集团自主研发的新药Rykindo®正式获得美国FDA的上市批准，这是首个由中国药企自主研发并在美国获批上市的中枢神经系统（CNS）治疗领域的新药，也是首个根据505（b）（2）条款获得FDA批准上市的由中国大陆制药公司开发的复杂制剂产品，标志着绿叶制药乃至中国药企在这个领域的零突破。Rykindo®（产品编号LY03004）的在美成功获批凝聚了众多绿叶人十一年的心血和付出，本期#绿叶人故事#，我们邀请到项目组的3名同事，从不同角度为大家分享这个历尽艰辛的项目的过去、现在与未来。
从左至右依次为国际临床开发部高级总监董英，LY03004项目经理史亚楠，国际业务BD副总裁Paul Buckley
Q：祝贺Rykindo®在美成功获批上市，也感谢三位同事接受采访、分享LY03004项目背后的故事，请先向大家做一个自我介绍。
Paul Buckley：我叫Paul Buckley，2016年加入绿叶担任企业和业务发展副总裁一职。也正是这一年，绿叶开始向海外市场进军并完成了第一项国际业务并购——获得Acino的透皮释药业务。此后我开始参与公司的并购及商业工作，包括收购阿斯利康的思瑞康在全球51个国家的业务。加入绿叶前，我曾在默克、惠氏、辉瑞、Perrigo等公司工作，涉及工程、生产、BD、企业发展等职责。
我于2018年开始参与LY03004项目的工作。最初我们同外部咨询公司一起完成了Rykindo®的产品预测，根据产品定位制定初步的市场策略和项目计划。2019年开始着手搭建商业团队，然而这个项目在收到了FDA的CRL后进度有所延迟。今年1月我们收到了产品在美获批的消息，便开始再次准备相应的加速上市工作。
史亚楠：我是史亚楠，2013年博士毕业后一直从事药物递送系统的研究；2015年3月入职绿叶制药研发制剂研究中心并加入了LY03004项目组，最初负责制剂开发报告，后来负责了新药上市申请（NDA）的整个CMC资料，以及IMPD，PAI检查现场记录及研发协调，目前是该项目的项目经理（PM）。
董英：我是董英，2017年9月加入绿叶制药，目前担任国际临床部高级总监。我曾在卫材、Deciphera等制药公司担任过重要职位。入职不久我就加入了LY03004 NDA申报小组，帮助撰写临床部分的申报资料，并负责标签的撰写工作。在随后的两次重新申报的过程中我都是作为国际临床团队的负责人和国内团队密切配合，胜利完成了申报的任务，并有幸见证了LY03004作为绿叶制药第一个自主研发的产品在美国上市。
Q：当你们听到Rykindo®在美成功获批时是怎样的心情？这个获批对你而言有怎样的意义？
董英：当听到Rykindo®获得FDA批准的那一刻，我觉得有点像产后那一刻的轻松。因为已经是美国东部周五的傍晚，我只给团队中还在等消息的国内外成员发了一个短信：“批了！”，之后我的心情只有一个词来形容——“今夜无眠”。Rykindo®的获批不仅是绿叶制药，也是整个中国医药行业国际化的重要里程碑，这一历史性突破表明了绿叶在CNS领域的新药研发实力，是每个绿叶人的骄傲，更为绿叶国际团队在海外的发展鼓舞了士气。通过这次申报获批，我们体会到不言放弃才能成功的道理。Rykindo®的获批并非坦途，这11年我们经历了很多的坎坷和挫折，但却从未放弃。国内和国际团队以执着的精神通力合作，每一次递交申报资料过程中都对药监局的要求进行认真和深入的解读，寻找最合理的答案，对数据进行严谨细致的分析，以确保找到最满意的答复，这也让我们深刻地认识到只有众志成城，才能无坚不摧。
史亚楠：那晚我们一直在等待FDA的消息，直到凌晨4点多我们的同事还在和FDA沟通，听到获批的消息是中国早上6点多，当时我都激动地跳起来了。这个项目对我们而言，就像自己的孩子，大家都在它身上倾注了很多心血。不记得有多少个夜晚，大家为了推进项目挑灯夜战，全力以赴。Rykindo®成功在美获批对我们的工作而言是一个振奋人心的肯定，因为在此前项目推进过程中，我们受到了很多的质疑和挑战，很多国际大公司的产品都被FDA拒批，作为本土企业自主研发的产品获得FDA的批准又是何等困难。Rykindo®成功在美获批让我们终于可以自豪地说，中国第一个在美获批的复杂注射剂属于绿叶制药！“道阻且长，行则将至”，和项目组的每一位成员一样，我在这个过程中得到了历练和成长，让我更有信心去推进今后的项目！
Paul Buckley：刚听到这个消息时我是既吃惊又兴奋的。Rykindo®的在美获批对绿叶而言具有非常重要的战略意义。我们向世界证明绿叶有能力和技术让这样一款复杂制剂在美成功获批。它的获批对公司而言是极具意义的战略性成功，标志着绿叶从此迈入国际市场的竞争。同时也让我们对于未来的产品充满信心。我非常期待接下来的商业化工作，希望Rykindo®可以取得战略和商业意义上的双成功。
Q：您的日常职责是负责各项目在海外的临床运营工作，作为该项目在美国的临床负责人，您觉得LY03004和其他项目相比，最大的不同和挑战是什么？
董英：作为该项目在美国的临床负责人，我认为LY03004项目和目前在欧美正在进行的其它项目相比，最大的不同和挑战体现在几个方面。
首先，LY03004是一种以微球做载体的复杂长效缓释制剂，由于药物释放行为的相对复杂性，美国FDA在NDA审评过程中会更加关注药物释放在人体试验中所表现的特征及临床治疗的安全性和有效性。因此我们准备申报材料的过程中进行了细化的数据分析，国内外PK团队为此做了大量的工作，熬过了很多不眠之夜。
其次，这个项目的时间跨度长，关键临床试验在2015年已经完成，国际临床申报项目组成员中没有人参加过美国LY03004临床试验的执行过程，当时的试验数据格式也不能满足申报的要求。作为绿叶向FDA提交的第一个NDA，没有先前经验可以借鉴，小组成员的背景和经验也都不尽相同，在短时间内要让大家凝聚在一起，达成共识，顺利完成申报资料的准备工作，也有很大的挑战性。因此国际临床，特别是统计团队立即制定数据提交策略。我们对申报材料的数据要求进行了多轮分析和讨论，评估数据中可能存在的不足，探讨审评过程中可能被监管机构关注的问题，不断对数据分析进行完善。经过3个多月的努力，完成了申报数据包的整理、审核和提交任务，并确保数据的完整性、准确性与合规性，为成功递交申报资料打下了坚实的基础。
国内外团队共同庆祝FDA-NDA申报成功
最后，Rykindo®虽然是在美国申报上市，但它的获批是基于全球性临床数据。在审评期间，FDA也要求我们提供中国和欧洲的临床试验数据，以及Rykindo®在中国上市后的安全数据，这无形中也为整个申报过程增加了难度。不仅中国的临床试验数据要进行全面的翻译校正，临床团队还要对中国及欧洲临床试验的部分数据进行重新分析，以便有针对性地回答FDA在审评过程中提出的诉求。国内国际临床团队不惧挑战，通力合作，在有限的时间内完成了数据分析并向FDA提交了满意的答复，顺利过关。